かつてない悲しみに暮れるディーンは、苦悩の末に自らを犠牲にすることを決意する。そして、人類との全面戦争をもくろむ黄色い目を持つ悪霊は、この機会を逃さず打って出るのだった…。衝撃のシーズン・フィナーレ。
サムが目を覚ますと、そこは見知らぬ町だった。やがて、自分は黄色い目を持つ悪霊に誘拐され、特殊な能力を持った者たちとともに、ゴーストタウンにいることを知る。人類と悪霊との全面戦争は近い。ディーンは行方不明のサムを探し、東奔西走するが…。
敵の攻撃を受けたディーンは、異世界に紛れ込んでしまう。その世界では、死んだはずの母親が生きており、サムには婚約者がいて大学に通っている。ディーン自身も恋人のいるごく普通の生活を送っている。自分がいた世界とはあまりに異なる状況に、ディーンは戸惑う。
FBI捜査官ヘンリクセンは、長年追い続けてきたサムとディーンをついに逮捕する。兄弟は刑務所に入れられるが、実は刑務所に出没する悪霊を退治するためにわざと捕まったのだった。早速調査を開始する二人。しかし、刑務所内で次々と人が殺されていく…。
インターネットを賑わしている「呪われたセット」を調査するため、ハリウッドの映画スタジオにやってきたサムとディーン。気乗りしないサムとは裏腹に、ハリウッドに来てはしゃぐディーン。やがて、撮影現場で死人が出たと聞き、二人は現場に向かう。
満月の夜に心臓を抜き取られた死体が発見される。サムとディーンは調査の結果、狼男の仕業であると断定するが、普段は一般市民にまぎれて暮らしている狼男を退治することは難しい。最初の手がかりとして死体の第一発見者である女性に目をつけた兄弟だったが…。
男女の乗った車が、山道で事故に遭う。すでに調査を始めていたサムとディーンに助けられた女性は、運転中に幽霊に遭遇して事故に遭い、夫がいなくなったと告げる。過去にこの道路で死んだ農夫の地縛霊を鎮めに来た兄弟は、事故直後の女性を助けたわけだが…。
大学教授がオフィスから飛び降り自殺する事件が発生。教授がいた大学には女子学生の幽霊が出るという噂もあり、サムとディーンは調査を始める。しかし、調査を進めても事件に超常現象が関与した証拠が出てこない。捜査に行き詰まった兄弟はボビーに助けを求めるが…。
サムは目覚めると1週間の記憶がなく、服には血が付いていた。サムの暗黒面がついに目覚めてしまったのかと焦るサムとディーン。兄弟は早速調査を開始。しかし、調べれば調べるほど、二人の懸念が真実味を帯びてくる。失われた1週間に果たして何があったのか!?
不可解な殺人事件が発生し、サムとディーンは調査を開始。容疑者は「天使の指示により罪人を罰した」と主張しており、被害者が確かに罪人であったことからサムはそれを信じるが、ディーンは懐疑的な態度をとる。やがて、サムは自分も天使を見たと言い始める…。
ウィスコンシン州ミルウォーキーで奇妙な強盗事件が発生。サムとディーンはシェイプシフターの仕業ではないかと疑い、次の標的になりそうな銀行を調べ始める。しかし、事態は一転。兄弟と超常現象マニアで銀行警備員のロナルドは、銀行強盗と間違われSWATに包囲されてしまう。
呪いのホテルの話を聞いたサムとディーンは、宿泊客としてホテルに潜り込む。オーナーがホテルを手放そうとするたび、買い手や引っ越し業者が変死しているという。調査していくうちに、オーナーの娘の大事にしているドールハウスが、事件の鍵を握っていることを突き止めるが…。
父ジョンがディーンに言い残した最期の言葉が遂に判明する。その言葉を聞いたサムはショックを受け、ディーンと別れて単独行動を始める。サムのサイキックパワーは果たして神の恵みか悪霊の呪いか?そして、悪霊狩りに異常な執念を持つヴァンパイア・ハンターのゴードンが再び現れる。
サムが見た予知夢を頼りに、オレゴンの田舎町に向かうサムとディーン。その町は、かつてイギリス人入植者が忽然と姿を消した伝説の町と判明。兄弟の不安は的中し、町の人々が次々と豹変していく。そして、人間を凶暴に変えてしまうウイルスにサムも感染してしまうのだった…。
天才建築家が自宅の屋根から墜落して死亡する。ディーンとサムの調査の結果、天才たちが次々と謎の死を遂げており、彼らは10年前に悪霊と契約していたことがわかってくる。これ以上犠牲者を増やさないために悪霊を呼び出すディーンだったが、弱みにつけ込まれ、逆に契約させられそうになる。
死の直前、女の霊を見たという弁護士夫婦の殺害事件を捜査していたサムとディーン。しかし、地元警察によってディーンが殺人容疑で逮捕されてしまった。2人は無事に無実を証明できるのだろうか!?
フィラデルフィアに、全米で最初のシリアルキラーと呼ばれた男の悪霊が出現する。残虐の限りを尽くした連続殺人犯の悪霊に挑む、サムとディーン。しかし、兄弟にはもうひとつ問題が。ジョーが悪霊退治に参加したいと言うのだ。そして、エレン一家と父ジョンの秘密も明かされる。
サムは久々に予知夢を見る。善良な中年男がある電話をきっかけに殺人マシンと化し、市民を虐殺するという内容で、兄弟は手がかりを追って調査に入る。早速、犯人と思しき人物を見つけるが、どうしても犯人とは思えない。一方、サムは自分のサイキック能力に苦悩する。
サムとディーンは、母親の墓参りにやってくる。墓参りに乗り気でなかったディーンは無理に事件を探すかのように振る舞い、母の墓碑の近くにある不審な墓碑を発見し、サムを説得。調査の結果、そこに埋葬されていた少女が蘇り、恋人を殺害したらしいことが判明する。
ある田舎町で、ヴァンパイアが犯人と思われる連続猟奇殺人事件が発生する。サムとディーンはヴァンパイア・ハンターと協力し、ヴァンパイア退治に乗り出す。しかし、ヴァンパイアのリーダーは、人間は襲わないと主張。サムとディーンは、ヴァンパイアとヴァンパイア・ハンターの間で揺れ動く。
サムとディーンは、ジョンの友人エレンを訪ねてやってきた町で、カーニバルのピエロが殺人を犯しているという噂を耳にする。そのピエロは古代ヒンドゥの食人鬼で子供にしか見えず、子供と仲良くなったふりをして、両親を殺すというのだが…。小さな町のカーニバルに戦慄が走る。
トレーラーに激突し、サム、ディーン、ジョンの3人は病院へ。悪霊は去ったが、ディーンは重傷で植物状態になってしまう。魂が体から離れ、病院内をさまようディーンは、死神と出会う。死神はディーンに、死か永遠にゴーストとして生きるかの選択を迫る。
