策略を駆使しミラノを無血で手に入れたチェーザレは、ダ・ヴィンチやマキャベリといった優れた人材を発掘しながら次なる敵、ロドリーゴに敢然と刃向かう女傑カテリーナ・スフォルツァの討伐へと向かう。
ミラノ進撃に備えるチェーザレは、新妻と共に満たされた日々を送っていた。一方財政難にあえぐローマのロドリーゴは、教皇領内での税金不払いに腹を立て、領主の告発を枢機卿たちに提案するが…。
スポレートと対立するテルニのためにアーチェリー競技会を開催したルクレツィアだったが、それが元で一触即発の事態が勃発する。その頃、カルロッタを失ったチェーザレには新たな縁談が持ち上がっていた。
スポレートの領主となり赴任したルクレツィアは初めての大任に四苦八苦しながらも、独自の方針を打ち出そうと努めていた。一方チェーザレはナポリ王女カルロッタとの結婚を諦めきれずにおり…。
フランス王シャルルの急死で窮地に陥ったチェーザレは、ナポリ王座という目的を何が何でも達成するため新王ルイに近づく。その頃ローマでは、礬油中毒から立ち直ったロドリーゴが再び権勢をふるっていたが…。
礬油に蝕まれたロドリーゴは完全に常軌を逸し、異常な行動を繰り返していた。一方、フランスに出向いたチェーザレはシャルル王に謁見し、王の従兄弟と婚約中のナポリ王女カルロッタとの結婚を願い出る。
ロドリーゴとジュリアは礬油(ばんゆ))中毒となり、徐々に精神のバランスを崩しつつあった。ルクレツィアは秘密裏に我が子ジョヴァンニを手元に戻すが、誘拐事件として騒ぎが大きくなり教皇軍が捜査に乗り出す。
修道士サヴォナローラに勝利しローマ市民から歓声で出迎えられたチェーザレは一気に勢力を拡大し、自身の野望を達成するために枢機卿の辞職を申し出る。一方、ルクレツィアには新たな結婚話が持ち上がっており…。
ローマはルクレツィアの赤ん坊が誘拐された事件で揺れていた。一方フィレンツェでは、修道士サヴォナローラとチェーザレの代理人が、生身で火に焼かれ神の意志を問う“火の試練”で対決しようとしていた。
フィレンツェでは狂信的な修道士サヴォナローラが民衆を扇動してローマ教皇批判を繰り広げていた。一旦ローマに戻ったチェーザレだったが、教皇の命令でサヴォナローラを鎮圧するためフィレンツェに向かうが…。
トルコがベネチアと開戦し、にわかに政情が動き出す。ナポリに居座るチェーザレも新たな策略を巡らしていた。一方、教皇庁では教皇ロドリーゴの腹心ガセットを失墜させるべく、枢機卿たちが男色の罠を仕掛ける。
1494年、ボルジア家当主にしてバチカンの頂点である教皇に上り詰めたロドリーゴだったが、ペドロ・ルイスとホアンという2人の愛息を亡くし精気を失っていた。その頃三男であるチェーザレはナポリに滞在していたが…。
